Das Molekül

2.1Die Grundsequenz

Die Kette aus 39 Aminosäuren leitet sich von der Sequenz des menschlichen GIP ab. An mehreren Stellen haben die Entwickler Bausteine ausgetauscht, um auch den GLP-1-Rezeptor anzusprechen. Am C-Terminus findet sich ein Abschnitt, der an Exendin-4 erinnert, ein Peptid aus dem Speichel der Gila-Krustenechse.

2.2Nicht natürliche Bausteine

An den Positionen 2 und 13 steht α-Aminoisobuttersäure (Aib). Diese Aminosäure kommt in menschlichen Proteinen nicht vor. An Position 2 schützt sie das Peptid vor dem Enzym Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), das natürliches GIP und GLP-1 innerhalb von Minuten spaltet.

2.3Die Fettsäurekette

Am Lysin in Position 20 hängt über einen hydrophilen Linker eine C20-Disäure. Sie bindet im Blut an Albumin. Das Peptid wird dadurch langsamer über die Niere ausgeschieden und vor Abbau geschützt – die Grundlage für die lange Halbwertszeit von etwa fünf Tagen.

Tabelle 2: Strukturmerkmale und ihre Funktion

Merkmal	Position	Funktion
Aib	2	Schutz vor DPP-4-Spaltung
Aib	13	Stabilisierung der Helix, Rezeptorprofil
C20-Disäure mit Linker	Lys20	Albuminbindung, verlängerte Verweildauer
Amid	C-Terminus	Stabilität gegenüber Carboxypeptidasen

Wer diese Strukturmerkmale in eigenen Experimenten untersucht, etwa per Massenspektrometrie oder in Stabilitätsstudien, benötigt eine gut definierte Referenzsubstanz. Eine Quelle dafür ist Tirzepatid als Forschungspeptid bei Peptides EU.

2.4Unausgewogen – mit Absicht

Die Arbeit von Willard und Kollegen beschreibt Tirzepatid als „imbalanced and biased“. Am GIP-Rezeptor erreicht es eine ähnliche Affinität wie das natürliche Hormon, am GLP-1-Rezeptor ist sie deutlich geringer. Zudem aktiviert es am GLP-1-Rezeptor bevorzugt die cAMP-Signalkaskade und rekrutiert vergleichsweise wenig β-Arrestin. Diskutiert wird, ob dadurch weniger Rezeptoren internalisiert werden.

2.5Physikalische Form im Labor

Für die Forschung wird Tirzepatid als Lyophilisat geliefert, ein weißes, lockeres Pulver. Trocken, kühl und lichtgeschützt gelagert bleibt es lange stabil; in Lösung nimmt die Stabilität deutlich ab.